铁灭亡是一种铁依靠性的、非凋亡性、法式性细胞灭亡，因其怪异的机制在肿瘤医治和神经退行性疾病范畴引发普遍存眷。近日，中国科学院杭州医学研究所（以下简称杭州医学所）研究员覃江江课题组、程向东传授团队结合研发了一款小份子降解药物，该药物可触发癌细胞铁灭亡。相干功效在9月4日颁发在药物化学范畴权势巨子期刊《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）上。

论文图文摘要。杭州医学所 供图

覃江江课题组持久致力在铁灭亡调控肿瘤转移与免疫逃逸的份子机制和新药研发。2024年，该课题组与程向东团队和美国德克萨斯年夜学MD安德森癌症中间传授王凌华团队合作，构建了晚期胃腺癌的单细胞多组学图谱，并在此根本上阐发发现，胃腺癌在进展进程中能经由过程上调调控铁灭亡反抗的要害酶GPX4来回避癌细胞铁灭亡，增进疾病进展与转移。据此合作团队发现，按捺GPX4或其它相干通路引诱铁灭亡可显著减缓肿瘤发展和转移，并加强免疫医治疗效。

GPX4是调控铁灭亡反抗的要害酶且在肿瘤中高表达，是抗肿瘤药物开辟的有用靶点。覃江江课题组前期开辟了靶向GPX4的小份子按捺剂，但因GPX4的连系口袋较浅，这些小份子按捺剂均在药代动力学和选择性等方面存在局限性。

与传统小份子按捺剂占位驱动分歧，以事务驱动为根本的靶向卵白质降解 (TPD) 代表了一种新兴的医治策略。今朝已报导的靶向卵白降解剂PROTAC可实现选择性降解 GPX4。但是，现有PROTAC手艺因首要集中招募CRBN或VHL E3泛素酶而面对脱靶效应和耐药性等问题。

为解决脱靶和耐药性问题，覃江江课题组结合程向东团队设计开辟了基在热休克卵白90（HSP90）份子伴侣复合物的卵白质降解剂，其可经由过程降解内源性GPX4触发癌细胞铁灭亡。

据介绍，HSP90是一种份子伴侣，普遍表达在肿瘤中，其可经由过程招募多种E3泛素毗连酶复合物增进卵白质降解，有望成为新型靶向卵白质降解的策略。

结合团队颁发的论文展现了一种经由过程招募肿瘤中过表达的HSP90和其复合物实现卵白质降解的立异策略，为解决传统PROTAC耐药或在VHL或CRBN内源性低表达或突变的细胞系供给了潜伏的手段。覃江江暗示，虽然降解进程中触及的E3毗连酶机制尚不完全明白，但该研究仍为基在伴侣的TPD策略供给了新的标的目的。

相干论文信息：

https://pubs.acs开云体育app.org/doi/epdf/10.1021/acs.jmedchem.4c01518

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